FORKHEAD BOX P2; FOXP2

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FORKHEAD BOX P2; FOXP2

Alternative titoli; simboli

REPEAT TRINUCLEOTIDE CONTENENTI GENE-10; TNRC10
CAGH44
Gene map locus 7q31


TESTO

FOXP2 putativo è un fattore di trascrizione contenenti un polyglutamine e un tratto di DNA forkhead vincolanti dominio.


CLONAZIONE

Poiché molti disturbi neuropsichiatrici, con più funzioni, è stata trovata per essere causata da mutazioni trinucleotide ripetere espansione, Margolis et al. (1997) e proiettato adulti fetale cervello umano librerie di cDNA per cloni contenenti trinucleotide ripete. Un clone di cDNA parziale, designato H44 (CAGH44), codificati uno dedurre 304-aminoacidi proteine contenenti un tratto di 40 consecutivi glutamina residui da una combinazione di CAG e AAC codoni, tali che non vi sono mai più di 5 consecutivi GAC. Un secondo tratto polyglutamine, contenente solo il 10 glutamines, codificati da (GAC) 7 (CAA) (CAG) (CAA), è separato dal primo tratto di 8 aminoacidi.

In una ricerca del gene responsabile per il discorso di lingua e di gravi disordini (602081) nel pedigree KE originariamente riferito da Hurst et al. (1990), Lai et al. (2001) isolato il gene FOXP2. FOXP2 ha una cornice di lettura aperta (ORF) di 2,1 kb. La porzione carbossi-terminale della proteina prevedibile sequenza codificata dal gene FOXP2 contiene un segmento di 84 aminoacidi (codificato da esoni 12-14) che mostra alta affinità per le caratteristiche del DNA vincolante domini del forkhead alato-elica (FOX) famiglia di fattori di trascrizione. Da Northern blot analisi dei diversi tessuti umani adulti, Lai et al. (2001) ha dimostrato l'espressione di un ampio circa 6,5-kb FOXP2 trascrizione. Questa trascrizione è stata anche osservata nei tessuti fetali, con una forte espressione nel cervello. Un omologo murino di FOXP2 è espresso in adulti e mouse cervello fetale.

Haesler et al. (2004) clonato zebra Foxp2 fringuelli e ha rilevato che la sequenza di proteine fringuelli Foxp2 zebra è stata del 98% coincide con il mouse e FOXP2 umana.


Funzione genica

Vernes et al. (2008) ha dimostrato che disciplina FOXP2 direttamente espressione del CNTNAP2 gene (604569), che codifica una neurexin espressi in via di sviluppo umano corteccia, legandosi ad una sequenza di regolamentazione in introne 1. Entrambi FOXP2 e CNTNAP2 sono coinvolti nel discorso di lingua e di sviluppo dei disturbi.


GENE STRUTTURA

Lai et al. (2001) trovato 17 esoni FOXP2 all'interno del gene. Hanno rilevato 2 esoni aggiuntivi a 5-fine del primo gene che sono in alternativa impiombato, e 4, in alternativa, impiombato forme di FOXP2. Ha un modulo I ORF di 2145 basepairs codifica 715 aminoacidi che inizia con l'ATG all'inizio del esone 2. Modulo II include splicing alternativo di esone 3b e ha una ORF di 2220 basepairs codifica 740 aminoacidi. Moduli III e IV sono simili ai moduli I e II, ad eccezione del fatto che l'58-bp esone 3 bis è incluso, che sposta la cornice in modo che la ORF inizia nel esone 4, piuttosto che esone 2; sia risultato in una proteina di 623 aminoacidi. Il polyglutamine tratto è codificato da esoni 5 e 6.

Bruce e Margolis (2002) trovano evidenza di varianti di splicing alternativo e 6 esoni precedentemente rilevati nel gene FOXP2. Suggerito che i loro risultati FOXP2 abbraccia almeno 603 kb di DNA genomico, più del doppio della regione precedentemente definiti.


MAPPATURA

Sebbene Margolis et al. (1997) localizzato il gene CAGH44 a 6q14-q15 da radiazioni ibrido mappatura, Lai et al. (2000) ha ritenuto che la mappa del cromosoma 7 fisico e la sequenza di dati hanno indicato che il gene, designato dal FOXP2 HUGO nomenclatura, risiede su 7q31.


Genetica Molecolare

Perché TNRC10 mappe per la stessa regione, come il punto di interruzione in un paziente con a (5, 7) e la traslocazione di un discorso di lingua e di disordine, e perché discorso in lingua disordine-1 mappe 7q31, Lai et al. (2000) eseguita l'analisi di mutazione sul gene TNRC10 in ben studiato con SPCH1 KE famiglia e non ha riscontrato alcun cosegregating con la variante della malattia.

Il paziente 'CS' (estranei alla famiglia KE) segnalati da Lai et al. (2000) ha una traslocazione di interruzione nel introne tra esoni 3 ter e 4 del FOXP2. La famiglia ha un KE punto mutazione, alla sua arg553 (R553H; 606354.0001), che si verifica nella terza elica del dominio forkhead accanto ad un residuo di istidina che fa un diretto contatto con la base di DNA bersaglio. Il arg553 aminoacido è invariante in tutti i membri della grande famiglia di proteine forkhead, in specie da lievito per la salute umana.

FOXP2 Il gene è mutato in una grave forma monogenica di parola e di lingua durevole, separare all'interno di un unico grande albero genealogico, ed è anche perturbata da una traslocazione di un caso isolato. Diversi studi di disturbi autistici hanno dimostrato il collegamento con un analogo della regione 7q (AUTS9; 611015), con la proposta di un unico fattore genetico su 7q31 contribuisce ad entrambi autismo e disturbi lingua. Newbury et al. (2002) e utilizzato associazione mutazione analisi di screening per valutare direttamente l'impatto del gene FOXP2, sia per quanto riguarda complesso linguaggio e autismo. Essi hanno concluso che la regione codificante varianti FOXP2 non sono alla base delle AUTS9 collegamento e che il gene è improbabile a svolgere un ruolo di autismo o più comuni forme di linguaggio del pregiudizio.

O'Brien et al. (2003) campioni utilizzati dai bambini con linguaggio specifico pregiudizio (SLI) e dei loro familiari di studio e di associazione di collegamento per la tecnologia SLI marcatori all'interno e intorno al gene FOXP2, e campioni provenienti da 96 probands direttamente con la tecnologia SLI sono stati sequenziati per la mutazione nel esone 14 del gene FOXP2 (R553H). Non sono state riscontrate mutazioni nel esone 14 del FOXP2, ma forte di associazione è stata trovata all'interno di un marcatore per la fibrosi cistica gene CFTR (602421), e un altro marcatore su 7q31, D7S3052, sia adiacente al FOXP2, suggerendo che i fattori genetici per la regolamentazione del comune lingua durevole risiedono nelle vicinanze di FOXP2.

Feuk et al. (2006), caratterizzata 13 pazienti con disturbi dello sviluppo disprassia verbale (DVD; 602081): 5 con hemizygous paterna abbracciano le delezioni del gene FOXP2, 1 con una traslocazione interrompere FOXP2; e il restante 7 con disomia uniparentale materna del cromosoma 7 (UPD7) che erano anche dato una diagnosi di sindrome di Silver-Russell (SRS; 180860). Di questi individui con DVD, tutti i 12 del DNA dei genitori per i quali era disponibile mostrato assenza di una copia del FOXP2 paterna. Gli autori hanno anche descritto 5 altre persone con la soppressione di paternamente ereditato FOXP2 con informazioni cliniche incomplete o fenotipi troppo complessa per valutare correttamente. Quattro dei pazienti con DVD anche incontrato i criteri per l'autismo, disturbi dello spettro (vedi 209850). Uso quantitativa real-time PCR, Feuk et al. (2006) ha mostrato maternamente ereditato FOXP2 ad essere comparativamente underexpressed. I risultati hanno indicato che l'assenza di FOXP2 paterna è stata la causa di DVD in pazienti con SRS con materna UPD7. I dati inoltre sottolineato il ruolo differenziale madre di origine espressione di FOXP2 nel discorso di sviluppo umano.

Poiché le mutazioni FOXP2 causare lo sviluppo di parola e di lingua disturbi negli esseri umani, è stato ipotizzato che l'identificazione di obiettivi FOXP2 in via di sviluppo cervello umano fornirebbe uno strumento unico con cui esplorare lo sviluppo del linguaggio umano e della parola. Spiteri et al. (2007) definito FOXP2 obiettivi umani gangli basali e corteccia frontale inferiore utilizzando cromatina IMMUNOPRECIPITAZIONE seguita da analisi di microarray (chip-chip) e convalidato il regolamento di obiettivi funzionali in vitro. Essi hanno identificato 285 FOXP2 obiettivi fetale cervello umano; statisticamente significativa sovrapposizione di obiettivi in gangli basali e corteccia frontale inferiore di un nucleo di 34 obiettivi di FOXP2 trascrizionale. Essi hanno identificato obiettivi specifici per l'uno o l'altra di queste 2 zone del cervello che non sono stati osservati nei polmoni, suggerendo importanti differenze regionali e tessuti in FOXP2 attività. I dati forniti il primo quadro della rete funzionale di geni regolati da FOXP2 direttamente nel cervello umano e da un confronto evolutivo, mettendo in evidenza i geni che potrebbero essere coinvolti nello sviluppo umano di ordine superiore, processi cognitivi.

Vernes et al. (2007) utilizzati chip-chip genomico per identificare i siti che sono direttamente vincolati da FOXP2 proteine in nativo della cromatina umana neurone-come le cellule. Essi si sono concentrati su un sottoinsieme di valle obiettivi individuati da questo approccio, il che dimostra che FOXP2 alterati livelli di rendimento cambiamenti significativi nella espressione della cella a base di modelli e FOXP2 che si lega in modo specifico al consenso siti entro i promotori. Inoltre, hanno dimostrato notevoli differenze di target quantitativi espressione nella embrionale cervello di topi mutanti, mediato da specifici in vivo Foxp2-interazioni cromatina. Questo lavoro ha rappresentato la prima identificazione e la verifica in vivo di neurali obiettivi regolamentato da FOXP2. I dati hanno indicato che FOXP2 ha una doppia funzionalità, che agisce sia per reprimere o attivare l'espressione genica a occupati promotori.


EVOLUZIONE

Enard et al. (2002) sequenziato il cDNAs che codificano le proteine FOXP2 in scimpanzé, gorilla, orangutan, macaco Rhesus, e il mouse e il confronto con il cDNA umano. La proteina umana FOXP2 differisce a solo 3 posizioni di aminoacidi dal suo ortholog nel topo. Quando confrontato con una collezione di 1880 geni umani roditori coppie, FOXP2 è tra il 5% la maggior parte conservati proteine. La scimpanzé, gorilla, e macaco Rhesus FOXP2 proteine sono tutti identici gli uni agli altri e per portare a solo 1 differenza dal mouse e 2 le differenze rispetto ai proteina umana, mentre la porta 2 orangutan differenze da mouse e da 3 persone. Enard et al. (2002) suggerisce che l'uomo-specifico cambiamento di posizione 325 crea un potenziale sito di destinazione per la fosforilazione da proteine chinasi C (vedi 176960) insieme con una piccola modifica nella struttura secondaria previste che possono influenzare la funzione delle proteine correlate a fine orofacciale movimenti, permettendo lo sviluppo della lingua parlata negli esseri umani. Enard et al. (2002) ha mostrato che la FOXP2 contiene modifiche di aminoacidi di codifica e di un modello di nucleotidi polimorfismo, che suggerisce fortemente che questo gene è stato l'obiettivo di selezione durante la recente evoluzione umana.


Modello animale

Haesler et al. (2004) ha rilevato che è stata espressa Foxp2 prevalentemente nello striato del cervello aviaria e coccodrilli. In zebra fringuelli giovani durante il periodo in cui si verifica l'apprendimento vocale, Foxp2 espressione è aumentata in aree del nucleo striato necessarie per l'apprendimento vocale. Adulti canarini mostrato diversi stagionale Foxp2 espressione; più Foxp2 espressione è stata associata a volte quando canzone è diventata instabile. I risultati suggerito che l'espressione differenziale di Foxp2 aviaria in vocale studenti possono essere associati con la plasticità vocale e imparato la comunicazione verbale.

Shu et al. (2005) ha rilevato che Foxp2 nullo topi hanno dimostrato gravi anomalie motore, la morte prematura, e l'assenza di ultrasuoni vocalizations che sono di solito quando ha suscitato cuccioli vengono rimossi dalle loro madri. Foxp2 + / - topi hanno mostrato modesto motore ritardi di sviluppo, ma significativa diminuzione del numero di ultrasuoni vocalizations. Tuttavia, la durata, il picco di frequenza, e la larghezza di banda del vocalizations sono indistinguibili da wildtype. Neuropathologic esame ha evidenziato gravi anomalie precoce sviluppo di strati di cellule neuronali del cervelletto in topi knockout, con meno gravi cambiamenti topi eterozigoti. I risultati sono stati coerenti con un ruolo per FOXP2 nel discorso di comunicazione sociale, e ha suggerito di base dei circuiti neurali sottostanti intervento comprende un frontocerebellar loop.

Fujita et al. (2008) generato topi transgenici con una mutazione R552H Foxp2, che corrisponde alla umani R553H (605317.0001) mutazione. Omozigote topi ha mostrato peso ridotto, immaturi sviluppo del cervelletto, con fogli piegati incompleta, e con una scarsa Purkinje cellule dendritiche ARBORS. Al giorno 10 postnatale, R552H omozigoti topi hanno mostrato gravi motori e ultrasuoni vocalizzazione, mentre topi eterozigoti erano modeste perdite. In topi omozigoti, mutanti R552H Foxp2 localizzato a nuclei di cellule di Purkinje e neuroni del talamo, striato, corteccia, ippocampo e, simile a wildtype proteine. Questa scoperta suggerisce che la mutazione interferisce con l'attività trascrizionale di Foxp2, ma non la localizzazione. Tuttavia, alcune cellule hanno mostrato Foxp2 positivi nucleare aggregati in assenza di un aumento delle cellule morte, che possono essere compromessa la funzione delle cellule di Purkinje e neuroni cerebrali.

Vernes et al. (2008) ha rilevato che si lega al FOXP2 e drammaticamente downregulates CNTNAP2 (604569), un gene che codifica per una neurexin e si esprime in via di sviluppo umano corteccia.


Allelica VARIANTI
(esempi selezionati)


,0001 SVILUPPO VERBALE disprassia [FOXP2, ARG553HIS]
In KE pedigree segregando sviluppo disprassia verbale (602081) originariamente segnalato da Hurst et al. (1990), Lai et al. (2001) ha individuato una G-to-A transizione nel esone 14 del gene FOXP2, risultante in un arg-per-la sua sostituzione nel codone 553 (R553H). Questa mutazione cosegregated perfettamente con tutti i membri interessati del pedigree ed è stata assente in 364 cromosomi indipendenti dalle normali controlli caucasica. La mutazione perturbi un aminoacido invariante in tutti i membri della famiglia di proteine forkhead da lievito per la salute umana. La R553 residuo si verifica nella terza elica del alato elica di dominio, che è la più conservata parte del forkhead dominio ed è adiacente ad un residuo di istidina che fa un diretto contatto con la base di DNA bersaglio.

,0002 SVILUPPO VERBALE disprassia [FOXP2, ARG328TER]
In 2 descritti fratelli con disprassia verbale (602081), MacDermot et al. (2005) ha individuato una eterozigoti-C-T per la transizione nel esone 7 del gene FOXP2, risultante in un arg328-a-ter (R328X) la sostituzione. La madre, che aveva una storia di problemi di intervento, anche condotto la mutazione, mentre il padre non ha inalterati. Il R328X mutazione non è stato individuato in 252 cromosomi di controllo. Il R328X mutazione è previsto per ottenere un prodotto privo di proteine troncato il dito di zinco, leucina cerniera, e vincolante forkhead DNA domini.



RIFERIMENTI

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CONTRIBUTORI

Ada Hamosh - aggiornamento: 12/30/2008
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento: 3/21/2008
Victor A. McKusick - aggiornamento: 11/28/2007
Victor A. McKusick - aggiornamento: 10/10/2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento: 9/7/2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento: 5/23/2005
Victor A. McKusick - aggiornamento: 5/23/2003
Victor A. McKusick - aggiornamento: 10/2/2002
Ada Hamosh - aggiornamento: 9/13/2002
Victor A. McKusick - aggiornamento: 5/20/2002



DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick: 10/5/2000



EDIT STORIA

alopez: 12/31/2008
Terry: 12/30/2008
Carol: 10/23/2008
Carol: 10/23/2008
wwang: 4/1/2008
ckniffin: 3/21/2008
alopez: 11/29/2007
Terry: 11/28/2007
alopez: 10/11/2006
Terry: 10/10/2006
wwang: 9/19/2005
ckniffin: 9/7/2005
tkritzer: 5/23/2005
ckniffin: 5/23/2005
Carol: 4/8/2005
ckniffin: 3/18/2005
mgross: 5/27/2003
Terry: 5/23/2003
tkritzer: 2/20/2003
tkritzer: 10/10/2002
tkritzer: 10/7/2002
tkritzer: 10/4/2002
Terry: 10/2/2002
alopez: 9/16/2002
tkritzer: 9/13/2002
alopez: 5/23/2002
Terry: 5/20/2002
alopez: 11/29/2001
Terry: 10/5/2000
Carol: 10/5/2000


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