Introduzione
Questo articolo affronta la storia e il significato della scoperta della rilevanza del FOXP2 nello sviluppo del discorso. Si tratta di un notevole detective scientifico storia che è stata per la realizzazione di un po 'di tempo. Nelle sue prime fasi, si è grave disaccordo all'interno della comunità scientifica su come i risultati scientifici dovrebbe essere interpretata, e questo è stato fissato in un contesto di sensazionalistica di segnalazione da parte della stampa popolare.
Sfondo
La storia va in questo modo: Il KE famiglia sono stati portati all'attenzione della comunità scientifica in circa 1990. Più di tre generazioni di questa famiglia, circa la metà dei membri della famiglia affetti da una serie di problemi, il più evidente dei quali è grave difficoltà a parlare, a tal punto che il discorso delle persone colpite è in gran parte incomprensibile, e sono segni insegnato come supplemento al discorso, come i bambini. Si tratta di una condizione complessa che comprende elementi di riduzione di valore nel discorso di articolazione e di altre competenze linguistiche e una più ampia intellettuale e problemi fisici. Fin dall'inizio è sembrato molto probabile, dal modello di eredità, che il disturbo è associato ad una mutazione in un singolo gene autosomico dominante. E 'piuttosto sorprendente che una tale condizione dovrebbe essere diffuso legato ad un singolo difetto genetico, ma si è rivelato così per motivi che vedremo in seguito.
Sin dall'inizio, vi è stata una serie di opinioni in ambito professionale comunità scientifica in merito al fatto che il gene in questione è un `lingua 'o un` grammatica' gene specifico. Tali disaccordi continuare in una forma un po 'abbattuta oggi.
Il disturbo non è di grammatica o di intervento specifiche
Nel 1995, Vargha-Khadem et al, pubblicato un documento di indagare il fenotipo della malattia e mostrando chiaramente che non si tratta di grammatica o di intervento specifici (1). Hanno testato colpite e inalterati i membri della famiglia e ha concluso che la malattia ha le seguenti caratteristiche: i difetti di trasformazione, secondo le parole di regole grammaticali, comprensione della struttura delle frasi più complesse, come le frasi con incorporato relativa clausole; incapacità a forma intelligibile discorso; difetti nella capacità per spostare la bocca e il viso non sono associati a parlare (relativa immobilità della parte inferiore del viso e della bocca, in particolare il labbro superiore), e ha ridotto significativamente IQ nell'area colpita rispetto al immutati sia il verbale e non verbale dominio.
Questa ultima constatazione, su IQ, è stato spazzato sotto il tappeto da alcuni commentatori (tra cui Nicholas Wade sul New York Times (2)), che sostengono che, dal momento che le gamme di IQ dell'Unione colpiti inalterati e si sovrappongono e, inoltre, che, dal momento che alcune delle colpite ottenere punteggi al di sopra della media per la popolazione non-verbale IQ, poi la malattia non contiene una sfida intellettuale generale ed è quindi una specifica lingua. Ma, si noti che la media dei colpiti non verbale IQ è 86 (range 71 - 111) rispetto a una media per l'IQ inalterati di 104 (range 84 - 119). Non solo è la media significativamente diversa tra i colpiti e inalterati i membri della famiglia ma dei tre ha colpito non verbale IQ punteggi al di sotto 85, che è il normale limite inferiore per la classificazione come «discorso difetti specifici lingua durevole '(che è, ogni disturbo che discorso riguarda solo e non è causata da problemi di carattere più generale cognitivo). Si noti, tuttavia, che il disordine KE non può essere spiegato solo da un deficit cognitivo generale, perché è presente in cui gli individui non verbale IQ è vicino o un po 'al di sopra della media della popolazione e perché è accompagnata da carenze nel controllo del motore il volto e la bocca.
Il gene si trova e viene mostrata a causare anomalie cerebrali
Nel 1998, due importanti documenti sono stati pubblicati. Fisher et al (3), ha effettuato un collegamento ridotto studio che la posizione della mutazione per un breve tratto di codice sul cromosoma 7 (7q31). Hanno chiamato il gene SPCH1.
Vargha-Khadem et al guardò funzionali e strutturali anomalie nel cervello di soggetti interessati (4). Si tratta di un lungo e coinvolti carta, ma in fondo hanno trovato più strutturali (dimensioni - da scansione MRI), e funzionali (grado di attività da PET) anomalie nel cervello colpito i membri della famiglia. Il più significativo è stato anomalie bilaterali riduzione delle dimensioni del nucleo caudato (una componente del gangli basali) accoppiato ad alta attività anomale nel nucleo caudato sinistro durante discorso compiti. Il nucleo caudato è coinvolto nel motore di coordinamento e anche i processi di informazione che viene trasmesso da altre aree del cervello al lobo frontale. L'area di Broca, importante per il discorso di produzione, è stata anche più piccoli e più attivato discorso durante la produzione in soggetti colpiti.
Così, in questa fase, i ricercatori sono stati di fronte a una diffusa condizione che riguarda la grammatica, discorso di produzione, l'intelligenza non-verbale e non-intervento sui movimenti della bocca e del viso, rilevabili con patologie cerebrali causati da una mutazione in un singolo gene sul cromosoma 7 regione 7q31. Poi, nel 2001, Lai et al (autori includono Anthony Monaco) ha pubblicato un documento (5) annuncia di aver identificato con precisione gene che ha una mutazione in colpito i membri della famiglia KE. Tutti i inferno rotto sciolto nella stampa popolare, con la rinnovata richiesta di un gene per la lingua o di un gene per la grammatica. Lettura popolare relazioni, si potrebbe pensare che gli esseri umani hanno un gene per la lingua che tutte le altre creature mancanza. Non è così e vedremo il motivo per cui in un minuto. È interessante notare, tutte le relazioni popolare perdere il vero scoop circa la storia che è stata di circa il tipo di gene che Lai et al effettivamente scoperto. Lai et al homed in un gene all'interno della regione che Fisher et al era determinata. In primo luogo hanno scoperto che un individuo estraneo alla famiglia che ha KE uno quasi identico suite di carenze aveva un gene nella regione 7q31 che è stato spezzato da una traslocazione - che è il codice che spostato da una posizione diversa nella metà del gene sono state cercando per, in tal modo si rompendo. Quando hanno esaminato le KE famiglia hanno trovato un unico punto di mutazione nello stesso gene: un G per un singolo nucleotide mutazione esone su 14 che cambia l'aminoacido arginina di istidina. Sorprendentemente, questa mutazione è presente in tutte le persone colpite nel KE famiglia e in nessuno dei inalterati gli individui, né in alcun controlli per la popolazione normale (circa 360 persone testato). Non c'è assolutamente alcun dubbio che questa singola sostituzione spezza il gene e le cause della condizione.
Le rotture del gene codifica per un fattore di trascrizione
Ora abbiamo la parte veramente interessante. La stampa popolare si era recato banane per il fatto che un singolo gene (un gene per la lingua parlata popolare) sia stata sorpresa a causa della condizione. Ma questo non è stato in tutte le notizie - sapevamo dal primo studi della famiglia nel 1990 che, secondo il modello di ereditarietà della condizione, si tratta di un singolo gene tratto. No, la notizia che tutti i laici a perdere la natura del gene stesso. Il gene che Lai et al individuato contiene ciò che è noto come uno forkhead variamente vincolante o un alato elica dominio. Vi è una grande famiglia di geni che contengono questo dominio. Essi sono chiamati geni FOX e in base alla convenzione di nomenclatura questo gene è stato chiamato uno FOXP2.
Il forkhead dominio è un importante parte funzionale della funzione del gene - che codifica per un fattore di trascrizione. Che cosa è un fattore di trascrizione? Si tratta di una proteina che si lega al promotore regione di altri geni e facilita la loro trascrizione da DNA a RNA. In altre parole, in presenza del fattore di trascrizione di un gene rende proteine; in sua assenza non è così. Il dominio di forkhead vincolante FOX geni è la parte critica di FOX geni che consente loro di proteine di impegnare la regione promotore di altri geni. La particolare aminoacido che è mutato nella malaugurata KE membri della famiglia è estremamente altamente conservata. In tutti i casi in cui i geni FOX sono stati sequenziati, da lievito di persone, che aminoacido arginina è sempre uno: sempre, ogni volta, tranne che in colpite KE membro della famiglia in cui il residuo è una istidina. Basta che uno si rompe cambiare il gene come accuratamente come si è rotto da una traslocazione che sconvolge la sua lettura telaio aperto.
Quindi qual è il sensazionale trovare? Il punto chiave, che tutte le relazioni di perdere popolare, è che FOXP2 è un fattore di trascrizione - in altre parole, essa ha il potenziale di influenzare l'espressione di uno sconosciuto, ma potenzialmente gran numero di altri geni. Non c'è da meravigliarsi se la sindrome presenta in tal modo diffuso. Sappiamo ora che uno FOXP2 omologo è fortemente espressa nello sviluppo del cervello del mouse. Quindi non solo potenzialmente influenzare molti altri geni, ma è noto per essere importante per lo sviluppo del cervello (con l'essere fortemente espressi nel cervello di embrioni di topo). Mi aspetto che la rottura FOXP2 nei topi sarebbe risultato in alcuni compromessi per la struttura e la funzione del cervello - un esperimento che qualcuno è sicuro di farlo.
27. Giugno 2005: l'esperimento è stato appena riferito. (Shu et al, Altered ultrasuoni vocalizzazione nei topi con una perturbazione nel FOXP2 gene (7). Essi riferiscono che: 'Interruzione di entrambe le copie del gene Foxp2 provocato gravi motori, la morte prematura, e l'assenza di ultrasuoni vocalizations che sono suscitato quando cuccioli vengono rimossi dalle loro madri. Interruzione di una singola copia del gene che ha portato ad un modesto ritardo dello sviluppo, ma una variazione significativa ultrasuoni vocalizzazione in risposta a tale separazione. apprendimento e la memoria appaiono normali in eterozigoti animali. cerebellare anomalie sono state osservate in topi con disagi in Foxp2, con Purkinje cellule particolarmente colpite. I nostri risultati per sostenere un ruolo Foxp2 cerebellare in sviluppo e in un processo di sviluppo che assorbe i sociale, le funzioni di comunicazione in diversi organismi. '
Questo è esattamente come avevo previsto in precedenza, due anni fa.
Quindi, la mutazione di FOXP2 sembra provocare difetti del cervello durante lo sviluppo embrionale che si traducano in perturbazioni di percorsi neurali essenziale per intervento umano, ma che ha anche altri effetti.
L'evoluzione molecolare di FOXP2
Adesso passare al 2002, quando Enard et al (autori includono Svante Pääbo & Anthony Monaco) (6) ha pubblicato un documento che descrive il lavoro che ha studiato l'evoluzione del FOXP2. La prima cosa che si nota è l'estrema altamente conservata natura di FOXP2. Abbiamo già visto che in tutti i casi, in tutte le specie esaminate, l'aminoacido mutato nella famiglia KE è identico. Le principali splice forma della proteina codificata dal gene (che ha un paio di alternativa impiombato esoni) è lunga 715 aminoacidi e proteine è identico con differenze in qualsiasi scimpanzé, gorilla e scimmie Rhesus. Il mouse FOXP2 differisce in un solo aminoacido da queste tre specie. Tuttavia, FOXP2 umana differisce da gorilla, Chimp macaco Rhesus e in altri due amminoacidi (e quindi diverso da mouse in tre aminoacidi di 715). Così, in 75 milioni di anni, poiché la divergenza di mouse e scimpanzé linee solo uno si è FOXP2, (e che corrisponde a 150 milioni di anni di evoluzione, come non sappiamo se la mutazione avvenuta nel topo o il lignaggio primati) mentre in sei milioni di anni, poiché la divergenza di uomo e scimpanzé due linee si sono verificati cambiamenti nella stirpe umana.
Fig. 1: Silenzioso e sostituzione sostituzioni nucleotidiche mappati su una filogenesi dei primati. Barre rappresentano variazioni nucleotidiche. Grigio barre indicano ammino-acido modifiche - dopo il riferimento (6)
Inoltre, la variazione tra uno Chimp e il mouse è previsto per essere funzionale senza importanza, e che entrambi i cambiamenti che si sono verificati nella stirpe umana si verificano sullo stesso esone del gene e almeno uno di essi è previsto per essere funzionalmente importante (uno aspargine di serina cambiamento che fornisce un sito di destinazione per la fosforilazione che è un processo che ha dimostrato di mediare la trascrizione in forkhead fattori di trascrizione).
Avanti, Enard et al cercato per la prova di una selettiva sweep nella regione del gene FOXP2. A spazzare selettiva si verifica quando uno particolarmente vantaggiosa mutazione si diffonde rapidamente attraverso una popolazione. La selettiva spazzare alternativa non solo elimina gli alleli del gene in questione, ma riduce anche il polimorfismo di altri geni che sono fisicamente vicino (collegato) sul cromosoma. Et al Enard trovato prove di questo, sia in introni all'interno FOXP2 e ricombinazione loci. Così che suggeriscono che la scansione selettiva è stato causato da uno o da entrambi gli mutazioni negli esseri umani, e poi vanno a speculare che questo cambiamento è stato fondamentale per l'evoluzione del discorso umano, forse consentendo ammenda oro-facciale movimenti essenziali di intervento che sono assenti in colpito i membri della famiglia KE. La mutazione che colpisce la metà dei membri della famiglia KE è noto a causa dei problemi con la parola, ma è in una parte del tutto diversa del gene dai cambiamenti che si sono verificati nella stirpe umana. Che cosa accadrebbe se l'uomo è tornato in FOXP2 alla forma ancestrale ancora trovato nelle scimmie, scimpanzé e gorilla? Si tratta di un esperimento che, probabilmente, poteva essere fatto, ma non dovrebbe essere fatto, essendo ovviamente, del tutto immorale.
Infine, guardando al silenzio polimorfismi del gene, Enard et al stimano che le mutazioni nel FOXP2 nella stirpe umana si è verificato tra 10.000 e 100.000 anni fa, e di ipotizzare che le mutazioni sono state critiche per lo sviluppo del discorso umano come noi lo e anche critico per lo sviluppo della società umana e piena cognizione.
Conclusioni
L'intera vicenda è stata una straordinaria storia di detective scientifico; ho appena scalfito la superficie: ogni singolo documento di riferimento è il più dettagliato detective di lavoro, come tutta la storia che ho raccontato qui e molto altro ancora.
Dobbiamo stare attenti popolare rapporti delle scoperte scientifiche: quasi tutti i rapporti di FOXP2 popolare sostiene che è stata il gene per la lingua o anche più ridicolmente il gene per la grammatica - la verità è più complessa e molto più interessante di quello. Ci sono molti rapporti di scoperte scientifiche, che sono altrettanto sensationalised.
Nessuno deve pensare che lo sviluppo del linguaggio valere esclusivamente su una singola mutazione in FOXP2. Essi sono molte altre modifiche che consentono di intervento. Non meno di questi cambiamenti sono profondi anatomiche che rendono il percorso umano supralarygeal completamente diverso da qualsiasi altro mammifero. La laringe è sceso in modo che esso fornisce una colonna di risonanza per la voce (ma, come uno spiacevole effetto collaterale, predispone l'uomo al soffocamento per i prodotti alimentari). Inoltre, la cavità nasale può essere chiusa evitando così di essere nasalised vocali e quindi aumentare la loro comprensibilità. Queste modifiche non possono avere successo nel corso di tale breve periodo di 100.000 anni. Inoltre, la base genetica per la lingua saranno trovati a coinvolgere molti altri geni che influenzano sia le capacità motorie e cognitive
Mente umana ha bisogno di cognizione umana e cognizione umana si basa sul discorso umano. Non possiamo prevedere umana senza la capacità di pensare in astratto, ma il pensiero astratto richiede lingua. Questo risultato conferma che la base molecolare per l'origine del discorso umano e, anzi, la mente umana, è un fattore critico. In definitiva, ci sarà di grande intuizione da ulteriori dipanarsi evolutivo radici del discorso umano - in contrasto con Noam Chomsky la mancanza di interesse per questo argomento
Steven Pinker di vista in merito è che la FOXP2 fisso umane specifiche mutazioni nel gene potrebbe permettere ammenda oro-facciale movimenti e così innescare lo sviluppo del linguaggio.
La mia opinione personale è che la rottura di FOXP2 KE in famiglia è più probabile che hanno provocato un deficit cognitivi durante lo sviluppo in quelle colpite, piuttosto che una questione puramente fisica, deficit in oro-facciale capacità motorie, e che tali carenze sono un motore fenomeno secondario, forse causato dalla mancanza di uso
Non sarà facile per dipanare le vie da cui lingua è evoluta negli esseri umani. Se vogliamo avere qualche speranza di farlo, avremo bisogno di una stretta collaborazione tra linguisti e biologi, che hanno, fino a poco tempo fa, sono stati piuttosto diffidenti gli uni degli altri.
Riferimenti
1. Vargha-Khadem et al, 'Praxic deficit cognitivi e non verbale in una grande famiglia con un discorso trasmesso geneticamente disordine e la lingua', Proc. Nat Acad Sci USA 92, 930 - 933 (1995)
2. Nicholas Wade, 'Early Voci: il salto di lingua', New York Times, 15. Luglio 2003
3. Fisher et al, Nat Genet 18, 168 -170 (1998)
4.Vargha-Khadem et al, 'neurali base di un discorso ereditato disordine e la lingua', Proc. Nat Acad Sci USA 95, 12695 - 12700 (1998)
5. Lai et al, 'A-forkhead dominio gene è mutato in un discorso di lingua e di gravi disordini', Nature 413, 519 - 523 (2001)
6. Enard et al, 'evoluzione molecolare di FOXP2, un gene coinvolto nel discorso e la lingua', Nature 418, 869 - 872, (2002)
7. Shu et al, 'Altered ultrasuoni vocalizzazione nei topi con una perturbazione nel gene FOXP2', pubblicata on-line nel Proceedings of the National Academy of Sciences e disponibile on-line qui:
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