Il ruolo del fattore di trascrizione forkhead in FOXP2

Il ruolo del fattore di trascrizione forkhead in FOXP2 prima comunicazione è stata suggerita in seguito alla scoperta che mutazioni a questo luogo riduzione durevole di valore causa-discorso di coordinamento relative a motore (orofacial disprassia) e comprensione (dysphasia) [1], [2]. Osservazioni che FOXP2 orthologues non mostra quasi tutta lontano variazione delle specie di rettili, uccelli e mammiferi [3] - [5], mentre il gene differisce da due aminoacidi adattiva cambiamenti tra uomo e scimpanzé [3], [5], ha portato alla speculazione che i recenti cambiamenti evolutivi in FOXP2 potrebbero essere legate allo sviluppo della lingua [3], [5], [6]. Più di recente, la mancanza di isolamento chiamate prodotta da FoxP2 eliminazione topi [7], e concordante modelli di espressione nel cervello degli esseri umani, topi [8] e canori 9], un più ampio sostegno in funzione sensorimotor l'integrazione e l'apprendimento a motore [10] [11]. Echolocating pipistrelli volto soprattutto impegnativo sensorimotor richieste, utilizzando i segnali vocali per l'orientamento e la preda di cattura. Essi possono emettere impulsi echolocation a velocità fino a 200 suoni al secondo, interpretare la conseguente eco-tempo entro il più breve finestre come diversi millisecondi e risposte a motore, quali i cambiamenti nel manovre di volo durante queste brevi intervalli di tempo [12]. La ricezione di impulsi a ultrasuoni per l'orientamento, evitare ostacoli e preda di cattura in volo richiedono complesse e fonetica o orofacial o, in alcune specie, nasofacial coordinamento [13] - [15]. Bat echolocation segnali mostrano una grande diversità, contengono informazioni complesse tonali, e possono essere modificate in risposta al feedback da parte eco obiettivi [13], [14]. Uditivo trasformazione di echi nella coclea e del tronco cerebrale riguardare più nuclei che mostrano l'ipertrofia e la differenziazione dei pipistrelli rispetto ad altri mammiferi, compreso l'anteroventral nucleo cocleare, superiore olivary complessa e inferiore colliculus [16], [17], che sembra mostrare specializzazioni per l'individuazione eco [18] - [20]. Regioni del cervelletto, compresi i lobi parafloccular e il lobo mediale (omologo a vermal lobules VI-VIII, in altri mammiferi), mostrano anche l'espansione in echolocating pipistrelli rispetto ai non-echolocating mammiferi [21]. Pulse-eco-sintonizzati ritardo neuroni codifica obiettivo distanza sono presenti nella corteccia e il talamo (mediale geniculate corpo) [22] - [24]. Molte delle aree neurali implicati in echolocation in pipistrelli hanno anche dimostrato di essere associati ai FOXP2/FoxP2 espressione nel cervello di altre specie di vertebrati. Nuclei sensoriali, tra cui il superiore ed inferiore colliculi, mostrano espressione localizzato nel cervello del topo adulto e feto umano [8], [11], [25], mentre il talamo (compreso il laterale e mediale geniculate organismi) e il cervelletto anche localizzato FOXP2/FoxP2 mRNA espressione nel cervello dei mammiferi e degli uccelli [8], [9], [25], [26]. Questa sovrapposizione, insieme con la generale accettazione che FOXP2/FoxP2 funzioni in sensorimotor coordinamento, solleva la possibilità che FoxP2 potrebbero essere coinvolti nella circuiti neurali che sono alla base echolocation pipistrello. Inoltre, i pipistrelli sono anche uno solo di pochi gruppi di animali vertebrati per esporre vocale apprendimento [27], [28], una condizione che potrebbe essere un precursore linguistico, e l'evoluzione di cui è stato collegato allo sviluppo di modelli e stagionali di FoxP2 espressione nel cervello (X) di alcuni uccelli canori [9]. La nostra comprensione della filogenesi rapporti esistenti tra le specie di pipistrello è aumentato considerevolmente nel corso degli ultimi due decenni [29] - [36]. Mazze è discostato da quello ordinale altri gruppi all'interno della Laurasiatheria circa 80 milioni di anni fa [37] e diversificata nei primi Eocene [33]. Pipistrelli sono stati tradizionalmente divisa in due suborders MICROCHIROPTERA (pipistrelli che echolocate da produrre suoni nella laringe) e MEGACHIROPTERA (Vecchio Mondo volpi volanti rappresentata dalla sola famiglia Pteropodidae), tuttavia, la prima è ormai noto a non rappresentare un vero clade. Invece, l'emergente e altamente molecolare albero risolto tutti i luoghi megachiropterans (che non possiedono echolocation laringeo) con alcuni membri della microchiropteran superfamiglia Rhinolophoidea (pipistrelli ferro di cavallo e alleati) in una proposta di un nuovo clade chiamato Yinpterochiroptera [33], [35], [36]. Altri microchiropterans raggruppare in un secondo clade-la-Yangochiroptera e questo nuovo accordo solleva la questione se laringea echolocation ha evoluto sia indipendente o due volte è stato perso nel Vecchio Mondo volpi volanti [33], [35], [36], [38]. Nonostante le analogie tra l'inizio del fossili pipistrelli-basale che appaiono a tutti gli altri pipistrelli e echolocating specie esistenti sembrano sostenere quest'ultimo scenario [38], altri hanno argomentato a favore della convergenza nei due clades [32]. Una possibile perdita della laringe echolocation appare particolarmente interessante, dato che uno di genere grotta roosting fruitbat (Rousettus) ha successivamente sviluppato un semplice da echolocation sulla base di lingua cliccando su [38]. Microchiropteran echolocation chiamate possono essere classificate come sia prevalentemente basso duty cycle (vale a dire segnale acceso per tipicamente <20%> 30%) frequenza costante (CF) [14] . La maggior parte delle linee in sottordine Yangochiroptera uso orale emessi segnali FM, mentre il echolocating Yinpterochiroptera include FC specie che sono per la maggior parte nasale emettitori e in grado di modificare le loro chiamate a compensare Doppler spostato echi indotta da loro velocità di volo [14], [38]. Tuttavia, esistono molte eccezioni, e sonar funzioni come la compensazione Doppler shift, nasale emissione e sussurra echolocation, così come l'ascolto passivo utilizzati da alcuni spigolatura specie preda alla localizzazione, tutte indipendenti, mostrano in tutta phylogentically origini lontane gruppi [38]. Per valutare se le mutazioni nel gene FoxP2 potrebbe essere associato con echolocation in pipistrelli, abbiamo sequenziato FoxP2 da echolocating e non echolocating specie di pipistrello, così come una serie di altri mammiferi. Abbiamo isolato mRNA e utilizzati transcriptasi inversa-mediata reazione a catena della polimerasi (RT-PCR) per amplificare il testo completo del gene in pipistrelli da sei famiglie, come pure i rappresentanti di altri cinque ordini di mammiferi e rettili uno. Allineamenti di nuove sequenze con sequenze FoxP2 pubblicato da mouse, primati e uccelli, e quelli ottenuti da archiviati genomica cromosoma batterico artificiale (BAC), le biblioteche, ha rivelato ad alta aminoacidi conservazione nella maggior parte dei vertebrati [3] - [5], ma due altamente variabile in esoni pipistrelli. Abbiamo testato e trovato prove di selezione divergenti tra i due principali clades di pipistrelli, che sono contrastanti segnali sonar. Abbiamo anche individuato due FoxP2 esoni che ha mostrato particolarmente elevati livelli di variabilità e quindi in esame questi esoni in una gamma molto più ampia di specie di pipistrello, così come 18 specie di cetacei che comprende 15 echolocating dentata balene e delfini (sottordine ODONTOCETI) e tre non echolocating baleen balene (sottordine Mysticeti). Questo ampio studio ha confermato che non sinonimo variazione tra pipistrelli supera i livelli registrati in tutti gli altri vertebrati, ma non ha equivalenti suggeriscono che l'evoluzione è stata accelerata anche una funzione di echolocating cetacei. Risultati Completa sequenze FoxP2 Abbiamo sequenziato il testo completo del FoxP2 gene in 13 specie di pipistrelli, altri 7 eutherian specie di mammiferi e rettili 1. Dopo aver archiviato la combinazione con le sequenze, compresi quelli ottenuti da librerie genomiche BAC, la nostra analisi completa di FoxP2 sequenze di geni si sono basate su 13 pipistrelli, 22 supplementare (non-bat) eutherian mammiferi, 1 non eutherian mammifero (Platypus), due uccelli e uno rettile (vedi tabella S1). Allineamenti ha rivelato che i pipistrelli mostra senza precedenti numeri di non-sinonimo cambiamenti rispetto ad altri mammiferi eutherian, (figura 1 e tabella S2 e S3). L'analisi dei siti polimorfo in 22 sequenze di pipistrello non eutherian mammiferi rivelato un numero totale di 365 sinonimo modifiche e 20 non-sinonimo modifiche. In confronto, quasi la metà il numero di sequenze rivelata Pipistrello 385 sinonimo cambiamenti e più del doppio (44) il numero di non-sinonimo modifiche. Abbiamo anche trovato modo significativo i livelli di maggiore divergenza tra pipistrelli che tra gli altri mammiferi a eutherian non sia sinonimo (numero medio di due a due non sinonimo differenze rispetto a 13,3 = 4,3, rispettivamente; di Kolmogorov-Smirnov test = 0.88, p <0,001) sinonimo =" differenze" 4 =" 78,7," test =" 0.58," prova =" 36,3," gl =" 3," prova =" 13,86," gl =" 3," effettivo =" 3.48" p =" 0,02)." cliente =" 20,75" n =" 51)" p =" 0.037)," 1 =" 1),"> 1) sul ramo in esame (in primo piano). Un rapporto di prova probabilità (LRT) è stata effettuata confrontando il rischio risultato di questo modello ad un modello nullo in cui tutti i parametri erano gli stessi, tranne che ω2 è fissato a 1 (evoluzione neutrale) sul primo piano. Abbiamo ripetuto questa analisi quattro volte, a prova di selezione per il positivo lungo rami ancestrale a tutti i pipistrelli, a tutti i Yangochiroptera, a tutti i Yinpterochiroptera a tutti e volpi volanti. Se FoxP2 ha in qualche modo diventare assunti in percorsi neurali coinvolti in pipistrello echolocation, potrebbe essere associata a un cambiamento di pressione selettiva echolocating tra pipistrelli e altri mammiferi, e anche tra bat linee che presentano forme di contrasto echolocation sistema. Tali variazioni di pressione nella selezione possono essere piccole e rilevabile anche quando le prove specifiche di selezione rivelarsi positivo negativo. Per banco di prova per la prova di diverse pressioni selettive selezionati tra coppie di clades, abbiamo applicato la versione modificata di Bielawski e Yang della massima verosimiglianza a base di Clade Modello C [39], [71], che è adatto alla sequenza di dati con una bassa divergenza. Questo modello si basa su un ramo-modello di sito e consente la variazione in dS / DN (ω) rapporto tra i siti con una percentuale di siti evoluzione selettiva in base a diversi vincoli tra un paio di clades [39]. In modificati Clade Modello C, i due sono stati clades assunto per condividere i siti sotto purificazione di selezione (0 < ω 0 <1) e neutrale evoluzione (ω1 = 1), ma a differire ad un terzo sito di classe sotto divergenti selezione (ω2clade 1 ≠ ω2 clade 2). Abbiamo confrontato i risultati del modello con quelli ottenuti dal sito modello M1A (quasi neutro) per condurre una LRT con 3 gradi di libertà. Abbiamo primo banco di prova per la prova di selezione divergenti (vale a dire un cambiamento nella forza della selezione naturale), tra pipistrelli e dei loro parenti più vicino conosciuto nel superorder Laurasiatheria, rappresentato da un clade composto da asino, suini, caprini, megera, asiatici megera, riccio, gatto e Badger. Abbiamo quindi confrontato i due principali linee di riconosciuto pipistrelli (Yinpterochiroptera e Yangochiroptera). Entrambi i test sono stati ripetuti, ma con sequenze di frutta bat esclusi, per valutare se gli eventuali cambiamenti nella pressione di selezione saranno probabilmente a causa di relax risultante da una perdita di echolocation. Per lo stesso motivo abbiamo confrontato direttamente volpi volanti e non di volpi volanti all'interno del clade Yinpterochiroptera. Abbiamo testato la robustezza dei nostri risultati e il test per l'ottimale probabilità da picchi di ripetere il modello nell'ambito di un intervallo di valori iniziali di ω0, e ha rilevato che le stime della percentuale di siti a norma di selezione sono state divergenti coerente. Abbiamo anche intrapreso un'analisi multivariata di proteine Polimorfismo (Mapp) [40] per verificare se aminoacidi varianti pipistrelli sono in grado di avere una maggiore o minore physiocochemical impatto sulla FoxP2 casuale di proteine non sinonimo modifiche. Sequenze di aminoacidi di FoxP2 orthologues di tutti i mammiferi esclusi i pipistrelli, uccelli e rettili sono stati allineati e, per correggere per filogenetica affiliazioni, sono stati ponderati sulla base di derivati PAML succursale lunghezze e noto filogenesi topologia [40]. Da evolutivo variazione Attualmente, la physiocochemical vincolo di ogni posizione è stato calcolato sulla base di diverse proprietà (hydropathy, polarità, carica, il volume e la libera energia in un elica alfa e beta foglio), e il prevedibile impatto (Mapp cliente) di tutte le possibili varianti valutata [40]. Per un secondo allineamento, comprendente bat orthologues, Mapp il punteggio di ciascun amminoacido variante è stata ricavata, in collaborazione con il punteggio di tutte le altre varianti allo stesso sito l'allineamento che differiva dalla sequenza ancestrale da un pari o un numero inferiore di numero di sostituzioni nucleotidiche . Tutte queste Mapp punteggi sono poi stati ordinati e classificati. Abbiamo quindi confrontato la media Mapp rango punteggio di osservare le varianti ad un nulla di distribuzione di 10000 significa rango punteggi, generati utilizzando il software Mathematica (Wolfram Research Inc) da ranghi scelti a caso dalla variabile siti. Differenza statistica tra i mezzi è stato valutato sulla base di un test di Z. Sostenere Informazioni Tabella S1. (0,17 MB DOC) Sintesi delle sequenze in esame nello studio. Adesione numeri sono indicati per le sequenze ottenute da GenBank. Tabella S2. (0,18 MB DOC) FoxP2 gene (primo semestre), con variabile siti indicati. Per tutte le specie rappresentata nelle tabelle S2, S3, S4 e S5, le abbreviazioni sono indicati per denotare Superordinal (S) gruppo (E (Euarchontaglires), A (Atlantogenata) e L (Laurasiatheria)) e ordinale (P) gruppo (Pr (Primati ), UE (Eulipotyphla), R (Rodentia), L (Lagomorpha), X (XENARTHRA), PR (Proboscidea), M (Macroscelidea), Aria (Artiodatyla), PE (Perissodactyla), Ca (Carnivora), CE (Cetacea ), CH (CHIROPTERA / pipistrelli)). All'interno di pipistrelli, le abbreviazioni sono indicati per denotare la famiglia (P = Pteropodidae / fruitbats, R = Rhinolophidae, H = Hipposideridae, Me = Megadermatidae, E = Emballonuridae, M = Molossidae, V = Verspertilionidae, Mo = Mormoopidae, N = Nycteridae, Phyllostomidae) e ogni famiglia codice è seguita da uno o Ya Yi per indicare l'appartenenza della nuova riconosciuto clade Yinpterochiroptera o Yangochiroptera, rispettivamente. Per i pipistrelli, echolocation stato [2] è indicato da superscripts, numerate come segue: 1 = breve lingua clic banda larga (non echolocation laringeo), 2 = non echolocation, 3 = frequenza costante, 4 = breve, la banda larga, multiharmonic, 5 = banda stretta , Multiharmonic, 6 = a banda stretta, dominata dalla fondamentali armonico, 7 = breve, la banda larga, dominato da armoniche fondamentali. Residui numeri sono basati su umana FOXP2 orthologue. Gli aminoacidi che sono stati legati alla evoluzione del linguaggio sono indicati in rosso e solo quelli trovati in pipistrelli sono indicati in blu. Tabella S3. (0,17 MB DOC) FoxP2 gene (seconda metà), con variabile siti indicati. Per le abbreviazioni, si veda la tabella S2. Tabella S4. (0,13 MB DOC) Exon 7 del FoxP2. Per le abbreviazioni, si veda la tabella S2. Tabella S5. (0,10 MB DOC) Exon 17 del FoxP2. Per le abbreviazioni, si veda la tabella S2. Figura S1. (0,05 MB DOC) Cladogram mostra PAML derivati massima verosimiglianza delle stime dei tassi di non-sinonimo sinonimo e sostituzioni. Bat linee sono colorati per dimostrare i due principali diverse forme di laringea echolocation (blu = dazio ad alta frequenza costante (CF) chiede con almeno parziale compensazione Doppler shift, arancione = bassa ciclo di chiamate, verde = breve, la banda larga più armonico, violetta = Assenza di laringe echolocation nel volpi volanti. Stime del numero di non-sinonimo sostituzioni (DN) e sinonimo sostituzioni (DS) nell'ambito di un libero rapporto modello sono riportate sui rami come (DN / DS). Ringraziamenti Siamo grati a R. Deaville, D. Gotelli e P. Jepson per i campioni, X. Tang, P. Hua, W. Metzner, S. Parsons, L. e J. Wei Zhang per aiutare con campo, e S. Le Comber, S. e M. Kundu Sun per assistenza tecnica. J. Bielawski ha dato consigli su analisi di selezione divergenti. Ringraziamo S. Fisher e due revisori anonimi per molto utile e osservazioni dettagliate su una versione precedente del manoscritto. Autore Contributi Ideato e progettato gli esperimenti: SZ GL. Effettuare gli esperimenti: GL JW. Analizzato i dati: SR GL. Contribuito reagenti / materiali / strumenti di analisi: SZ. La carta ha scritto: SR GJ. Riferimenti Lai CSL, Fisher SE, Hurst JA, Vargha-Khadem F, Monaco AP (2001) Un dominio forkhead-gene è mutato in una grave del linguaggio e disordine. Nature 413: 519-523. Trova questo articolo online Liegi F, T Baldeweg, Connelly A, Gadian DG, Mishkin M, et al. (2003) Lingua fMRI anomalie associate a mutazioni del gene FOXP2. Nature Neuroscience 6: 1230-1237. Trova questo articolo online Zhang JZ, Webb DM, Podlaha O (2002) accelerato l'evoluzione e le proteine di origine umana funzioni specifiche: FOXP2 come un esempio. Genetica 162: 1825-1835. Trova questo articolo online Webb DM, Zhang J (2005) FoxP2 nel canto-learning uccelli e vocale-learning mammiferi. 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